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2002
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第32章 人类基因组计划与全球科学家 太空观测和基因组计划都是科学上出色的计划。每一个都是科学上迈出的一大步。但是两者之间存在着一个刺眼的差别：开支方面有四十倍的差别。开支的差别是至关重要的，因为这意味着可持续性。当一个计划足够便宜到成为一条可以无限向未来延伸的系列的第一个时，它是可持续的。而当一个计划太昂贵，以至不经过重大的政治斗争就无法重复时，它就是不可持续的。可持续计划带来新计划的开始，不可持续计划则标志着老时代的结束。 ——戴森《太阳、基因组与互联网》 人类基因组计划(简称HGP)是科学史上规模可以和曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划媲美的第三大科学计划，但其意义更加巨大。曼哈顿计划、阿波罗计划只是个别政府用于军事和政治的产物，政府实施计划的目的首先是为了维护本国的利益：或为了与德国纳粹分子和日本军国主义抗衡；或为了与苏联进行冷战后的国防对抗。而人类基因组计划则是在科技全球化背景下产生的、一开始就声明这是一项全世界各国科学家都有义务和权力参与的大型科学研究项目，呈现大学、企业和政府以及其他非营利组织齐头并进的局面。 科技全球化包括如下的基本特征： ①科技资源的配置在全球规模下进行，即科技人员的全球化流动、科技设备和信息的全球化共享等；不同国家科技工作者进行的科学研究方面的合作迅速增加，越来越多的研究成果、发明、论文由不同国家的科学家合作完成。 ②科技成果的评价和应用在全球范围内进行，既对科学创新的评价标准、对专利技术的评价标准等具有国际化的特点；市场经济作用下的技术转移的某些规则适用于更多的国家。 ③工业开发研究的合作与联盟迅速增加，跨国公司已经把研究院建立到了业务涉及的国家和地区。跨国公司已经在大力推进Ｒ＆Ｄ全球化的进程,在许多高科技领域中，各国公司在全球范围内设立不同的Ｒ＆Ｄ机构。 ④国际科技合作与交流迅速增加，不同意识形态的国家之间也根据自己的利益要求进行实质性的合作；各国政府之间以双边或多边形式进行的科技合作也日益增强，如国际空间站计划、欧洲核子中心等政府间的科学计划都是典型例子。 ⑤许多紧迫的科学挑战需要全球合作。科技全球化也包括科技成果的负面影响也跨越了国界，成为需要各国科学家们共同克服的难题。例如，如计算机千年虫的问题、农药对人体危害、艾滋病的蔓延、互联网不健康内容对青少年影响的问题等等。 ⑥科学家共同遵守促进全球科技发展的国际法规。例如，知识产权保护法规及公约，要求参与全球化科技活动的个人、机构和国家能够共同遵守。 与美国的曼哈顿工程的一国科学家的协作、阿波罗计划的欧洲范围内科学家的协作等相比，人类基因组计划已经表现出了科学全球化的基本特征，其发展速度、波及范围、影响程度在科学史上都是绝无仅有的。 人类基因组计划的最初目标是，通过国际合作，用15年时间(1990—2005)至少投入30万元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列，定位约10万基因，并对其他生物进行类似研究。其终极目标是：阐明人类基因组全部DNA序列；识别基因；建立储存这些信息的数据库；开发数据分析工具；研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。 此后，德国、日本、英国、法国、中国等国家的科学家也先后正式加入了这一计划。 就这项计划本身的原因来说，反对者认为，当时的作图和测序技术能力与计划目标之间存在着显著的差别，因此对该计划的可行性表示怀疑；另外，若没有与其它较易进行实验操作的模式生物的基因信息的比较研究，人类基因组全序列所含的信息的绝大多数将是无解的，因此，将计划仅限制在人的基因组是不够的。 就对生物学的影响来说，一些反对者担心，国家拨出30亿美元作为人类基因组计划一个课题的资助，势必会削弱对生物科学、医学和其他基础性研究的资助，这样会使大批依靠自由选题、单独申请研究基金的科学家得不到足够的经费，从而失去了或减少了在各个学科领域里竞争、拼搏、一展身手的机会，将影响个人的研究，影响生物科学和医学的全面发展。 就管理方式来说，反对者认为，能源部很少资助有关重组DNA的研究项目，缺少全面了解遗传学发展动态的资深科学家和管理人员；并且能源部的领导人一直是物理学家，因而由DOE来组织和管理这项计划必然使生物学家从属于物理学家。 另外，该计划涉及的许多伦理的、法律的和社会的问题也令一些科学家忧心忡忡。 人类基因组计划的重要作用首先体现在与人类生命息息相关的医学领域，它的伟大意义不仅仅是引导医学的一次重大革命，将人类感知生命的里程提高到分子水平阶段，更为重要的是它将给人类的生存能力和生命、生活质量带来突飞猛进的提高。人类基因组图谱的确定将大大加速人们对疾病基因的鉴定。HGP的最初提出时的一个主要目的就是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题。 人类基因组研究将促进生物学的发展。该计划的实施将极大地促进生命科学领域一系列基础研究的发展，阐明基因的结构与功能关系，细胞的发育、生长、分化的分子机理，疾病发生的机理等。人类基因组的研究将使人们发现许多新的人类基因和蛋白质。迄今为止，人们只知道很少人类的正常基因和疾病基因。人类基因组的作图和测序的成功，将会确定出大量新的基因及其编码的蛋白质。人类基因组的研究特有利于对生物是如何进化的理解。如果我们知道了人类和其他生物基因的全序列，就可以追溯出人类多数基因的起源。 人类基因组的研究将促进生命科学与信息科学相结合，刺激相关学科的发展。生物信息学和计算生物学就是在HGP带动下产生的新兴学科。例如，生物芯片是涉及计算机、微电子、化学等多学科的交叉技术，具有高通量、微型化和自动化等特点，主要应用于基因表达测序、疾病诊断、药物筛选、基因突变及多态性分析等领域。生物芯片的发展一方面依赖于人类基因图谱的破解，另一方面也将促进该计划的实施。 除了科学价值外，人类基因组研究还具有重大的技术经济价值，医药、保健、农业和食品制造等产业将率先发生革命性变革。随着基因组序列的解读和疾病基因的发现，科学家可以依据已知的基因序列和功能找出控制某种疾病的基因，并针对相应的靶位进行药物筛选，有望找到治疗心脑血管疾病、糖尿病、癌症等目前人类主要疾病的基因药物。基因研究会对我们现有的医疗模式产生重大影响。医生可根据各人不同的基因序列特征进行有效指导，对病人的缺陷基因进行纠偏、补救，就可以最大限度地防病于未然。人类的保健模式将从“生了病后再治疗”的消极模式转变为“预防”、“预测”的积极模式。 人类基因组研究将给传统农业和食品制造业带来崭新的变化。运用最新的生物工程技术对牛奶、肉类和其他农产品进行改良，必定会成为农业和食品制造业的主流。 HGP涉及的主要问题有10个[1]： ①基因信息利用的公平性问题。保险公司、雇主、法庭、学校、收容所、法律实施部门以及军队等应当使用它吗?应当怎样使用它? ②隐私和保密问题：谁拥有和控制基因信息? ③由于个体基因差异而引起的心理影响和伤害问题：一个人的基因缺陷如何影响社会上其他人对该人的看法? ④遗传检测(出生前、携带者和症状前的检测)和人口普查(婴儿的、婚前的和职业的)涉及的问题：父母有权让他们未成年的孩子检测成年才可能出现的疾病吗?医疗团体的检测和解释可信吗?在没有治疗方法的情况下应当检测吗? ⑤生殖问题，包括知情同意程序、决策中遗传信息的运用和生殖权力问题：医疗卫生人员是否恰当地告诉了当事人父母基因工程的风险和局限?胎儿基因检测怎样才是可信的和有用的? ⑥将来某一天可能用于处理或预防基因缺陷的基因治疗问题：什么是正常的基因?什么是残疾或缺陷?残疾和缺陷由谁来决定?残疾是疾病吗?需要治疗或预防它们吗?寻求医治贬低了现在受残疾影响的个人吗? ⑦基因改进问题，包括利用基因治疗方法提供一些父母想让孩子得到，但并不涉及疾病的治疗或预防的特征(比如身高)问题：这提出了怎样的安全和伦理问题?如果基因改进变成了通常的实践，它会如何影响基因库的多样性?基因技术运用中的公平性问题：谁将有权使用这些昂贵的技术?谁来支付使用这些技术的人的费用？ ⑧临床问题，包括卫生服务提供者、父母和一般公众的教育问题，检测过程中质量控制的标准和标准的执行间题：如何对基因检测做出精确、可信和有用的评价? ⑨产品的商业化问题，包括知识产权和数据、资料的利用问题：谁拥有基因和其他DNA片断? ⑩与人类责任有关的概念和哲学蕴含的问题，包括自由意志和基因决定论、疾病和健康等概念问题：人们特殊方式的行为完全是由他们的基因决定的吗?人们总是能控制他们的行为吗?哪些基因差异可以被看作是可接受的? 在近代科学产生之初，科学研究主要以个人方式进行。随着科学的发展，特别是进入20世纪中期以后，科学研究的协作精神日益突出。由于当代科学研究以问题为中心而不是以学科为中心，学科之间的界限被破除，导致了不同学科之间的广泛合作。人类基因组研究在生物学、医学领域中进行，生命科学各学科之间的协作攻关是必不可少的。另外，人类基因组研究的事实也有赖于物理学、化学特别是信息科学的帮助。人类基因组计划是人类历史上第一次由全世界各国不分大小、不分强弱，所有科学家一起执行的科研项目。人类基因组计划的开展是由多个部门、实验室、学会之间的合作，或者由数个部门、科学组织组成的一个新的机构来执行。这是一种不同科学组织和不同国家之间的合作，这些组织和国家都强调精诚合作、共享材料、共享数据、共同攻关。 2）研究的计划性和有序性增强。 人类基因组计划与另两个有全球性意义的项目，即曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月基因相比，更显示了人类的协同与进步。由于全球范围内的科学家之间的合作，使得人类基因组计划避免了盲目性、片面性和重复浪费。“人类基因组计划”正是不断地从批评中吸取正确的意见，逐渐完善到今天这一计划的。如开始仅是笼统的“测序分析计划”。从何入手呢？各有各的说法。“制图计划”特别是遗传图的构建，原先是作为“测序”计划的不同意见提出来的，但双方都没有简单否定对方的意见，有关决策部门也没有简单地支持一方面压制另一方，而最后持不同意见的双方走到一起，共同制定更加科学、更加全面的计划。“cDNA计划”就是把一个基因中一小部分与蛋白质有关的序列先搞清楚的计划，也是作为“全基因组计划”的一种反对意见提出来，但也没有被主流意见所拒绝，没有因此而摒弃“全基因组计划”，而是作为“基因图”的雏型而纳入整个基因组计划，而且成为重要部分之一，即我们要做的“转录图”。“基因鉴定”计划也是作为不同意见提出来的，认为最重要的是那些与人类疾病有关的基因，后来成为最能反映“人类基因组计划”的成果的“热点”。而“模式生物”计划选择了酵母、线虫、果蝇、小鼠作为研究人类的四大“模式生物”，其科学意义十分重要。整个讨论的过程，逐渐形成了“人类基因组计划精神”的一部分。 3）政府和国家作用明显。 由于科学研究日趋大型化，这需要雄厚的经济实力来建立科研基础，购置仪器设备，组织庞大的科研队伍，所以科学研究本身也需要国家政府和其他社会组织在财力、人力和管理上的极大支持。人类基因组计划是一个空前浩大的生命科学工程，任何单个科研组织或者实验室都无法承担，因此各国都对此表现出极大的热情，不惜巨资力图占据着一领域的最高点。 例如，在基因测序中，各国不同程度的参与做出了相应的贡献。2000年6月26日，参与人类基因组计划的美国、英国、德国、法国、日本和中国有关科学家分别以不同的方式宣布，人类基因组的工作草图已经绘制成功。这是一项巨大的科学成就，它不仅可以推动21世纪生命科学的革命性发展，而且具有重大的科学和经济的价值。人类基因组序列的测定和进一步破译，也给人类提出许多新的社会伦理问题，这些问题的研究对人类基因组计划的健康发展是至关重要的。 英国的HGP是于1989年2月开始的，特点可归纳为“全国协调、资源集中”。“英国人类基因组资源中心”一直向全国的有关实验室免费提供技术及实验材料服务。自1993年开始，伦敦的桑格尔（Sanger）中心成为全世界最大的测序中心，单独完成三分之一的测序任务。 法国的国家人类基因组计划于1990年6月宣布开始，其计划由科学研究部委托国家医学科学院制定。诺贝尔奖金获得者道赛特以自己的奖金于1983年底建立了CEPH（人类多态性研究中心）在法国民众的支持下（民间捐助至少为5000万美元），CEPH与相关机构为全世界的人类基因组研究特别是第一代物理图与遗传图的构建做出了不可磨灭的贡献。法国对人类基因组序列图的贡献为3％左右。 日本的国家级人类基因组计划是在美国的推动下，于1990年开始的。但与日本的其它领域的领先地位相比，日本的人类基因组仍略逊一筹，但这几年进展很快。日本对DNA序列图的贡献为7％。 德国在1995年才开始的“人类基因组计划”，更具有其新的意义与特色。德国对人类基因组序列图的贡献为7％。 1999年9月，作为唯一的发展中国家，中国积极加入这一研究计划，负责测定人类基因组全部序列的1％，也就是三号染色体上的三千万个碱基对，中国因此成为参与这一研究计划的唯一发展中国家。2000年4月，中国科学家宣布：在各方共同努力下，1％的测序任务宣告基本完成，其中50％达到了完成图的标准。 此外，加拿大、丹麦、以色列、瑞典、芬兰、挪威、澳大利亚、新加坡、原苏联及原东德等也都开始了不同规模、各有特色的人类基因组研究。 4）商业竞争促进了纯基础研究。 传统的观点习惯于把科学与技术、基础研究与应用开发分离甚至对立起来。但是当代科学中，科学与技术正在融合，基础研究与应用研究的鸿沟正在被填平，科学的商业价值被提前发现和挖掘。人类基因组计划具有重大的技术价值和经济价值，目前许多大型企业公司纷纷投入巨资参与人类基因组计划并争夺专利权。200年6月26日，是由6国参与的国际人类基因协作组和美国塞莱拉基因公司共同宣布人类基因组计划测序阶段任务的完成的，而美国塞莱拉基因公司是一家私营商业公司。1998年新成立的塞莱拉公司宣称3年内以一种全新的策略完成人类基因组计划，不要老百姓的钱，照样使美国民众得到基因序列，而且只专利几百个基因。以塞莱拉公司为代表的商业因素的加入使人类基因组计划的完成时间一再被提前。而塞莱拉等公司从中得到的好处是：以其先进、巨大的数据库为生物医药等企业服务，收取可观的费用；争取时间使基因研究成果化为市场产品方面的多项专利，并从专利中获得巨大的商业利润等。 5）科学家的社会责任感和对社会“高度负责”的精神。 人类基因组计划在启动伊始，便重视这一计划可能对社会、法律、伦理方面的冲击，特别注重这一方面的研究，并形成主流意见。特别是HUGO（国际人类基因组组织）的几个重要声明，充分体现了现代自然科学的“求真”、“求善”及对社会的高度责任感。 1987年2月他从美国国家研究委员会基因专家组辞职，宣称将成立一家基因组公司，目的在于解读人类基因组的所有基因，并通过专利获得利润。可惜该计划受1978年的股市下挫的影响而未能实施。在吉尔伯特等人的努力下，1978年4月美国能源部拨付首批支持人类基因组计划项目，成为人类基因组研究的真正起点。现在他在哈佛大学领导一个实验室进行基因组项目最前沿的研究。
1993年科林斯离开了密执安大学接替第一任主任沃森，担任美国国立卫生研究院人类基因组计划项目的负责人，成为全世界顶级科学家数年来呕心沥血从事的人类基因组研究计划的非官方总指挥。 科林斯所代表的官方学术机构一直在与文特麾下的非官方科学家们在破译人类基因组密码的方面进行激烈的竞争，他们在争夺这项划时代的研究成果的桂冠，也为究竟哪一方的研究更加完善、更加准确和更有价值等问题而争论不休。当政府支持的必要性受到了来自竞争对手赛莱拉公司的质疑时，科林斯成功地反对了公共研究与私人研究合并的企图，尽管他们还是达成了共同宣布完成基因测序的妥协。 科林斯是一个虔诚的基督教徒，他感到了自己作为一个解释人类奥秘的最大项目的负责人的种种不安。随着这个项目越来越多地涉及人类的道德伦理影响，科林斯意识到了该项目存在重大的潜在危害，因此也经常呼吁防止基因信息的滥用并尽快出台指导和限制个人使用基因信息的法律。 文特（J. Craig Venter）是美国赛莱拉基因组公司的总裁，他领导的赛莱拉公司网罗了一大批自己的科学家，单独从事着人类基因组密码的破译工作，与科林斯为代表的科学家形成了竞争。文特1946年出生在美国的盐湖城，高中毕业后曾服务于一家海军医疗公司，在越南工作。 1972年获得加州大学圣迭哥分校生物化学硕士，1975年获得生理学与药理学博士。1976年在纽约州立大学任教，开始涉足神经化学研究。1984年文特受聘于美国国立卫生研究院下属的神经病学研究所，他负责的具体工作是寻找并破译人类脑细胞中某种接收肾上腺素的蛋白所包含的基因密码。 在国立卫生研究院期间，文特受挫于传统的基因识别方法，这种方法识别速度慢，特别耗时。他发展了另外一种方法，识别速度比传统方法快上千倍。尽快这种方法开始遭到了很多科学家的质疑，但后来还是被接受了。文特试图为他测试的基因框架图申请专利，引起了那些认为基因信息为社会共有的科学共同体的强烈不满。 1992年，文特离开了政府资助的实验室，在一家新的公司“人类基因科学”公司的大力支持，建立了基因组研究中心（英文缩写TIGR）。在文特尔的具体指导下，TIGR一跃成为基因排序和基因组破译研究方面的领头羊。在与支持者发生矛盾分道扬镳后，1998年文特又与实力雄厚的PE公司合作，成立一家新公司－－塞莱拉基因组公司。由政府出资进行人类基因组密码破译研究的科学家们曾经估计，他们完成这项工作至少需要15年的时间和30亿美元的资金。而文特宣称领导的赛莱拉公司只需要3年时间、2亿美元资金就可以完成所有的研究工作。 文特经常激起政府科学家的公愤，因为他对科学界现行的体制不满。与大部分科学家不同，文特一点也不谦逊。 此外，文特总是像个孩子一样直言不讳。1998年，文特曾经建议英国伦敦的威康姆基金会专攻老鼠的基因组密码，把真正艰难的工作留给赛莱拉公司。由政府资助的威康姆基金会是美国国立卫生研究院在人类基因组计划中的合作伙伴。 注： 1、转引自李建会“人类基因组研究的价值和社会伦理问题”，自然辩证法，2001（1），p24-29 |
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